En 1582 el rey Felipe II de España facultó a Luis Carvajal y de la Cueva colonizar una nueva entidad independiente de la Nueva España (hoy México) que se denominaría Nuevo Reino de León. Carvajal arribó a las tierras con cien familias de las cuales la mayor parte de sus integrantes eran judíos portugueses convertidos al catolicismo, por lo cual en 1590 la Inquisición lo condenó al exilio y en 1596 ejecutó a la mayoría de los pobladores de la región en la gran plaza de la Ciudad de México. Los sobrevivientes repoblaron las tierras y sobrevivieron los años de la colonia con creces. mas..

En los primeros años del siglo XIX José María Morelos, un caudillo que jamás había visitado la región, se autoproclama representante de Nuevo León en el movimiento insurgente y la provincia queda unida de facto al destino de México. A mediados de siglo la pugna entre liberales y conservadores y la invasión de los Estados Unidos hicieron estragos en la región, la cual adquirió un fuerte sentido de autonomía y resentimiento hacia las autoridades mexicanas. En dos ocasiones intentó constituirse como un país independiente: primero como la República del Río Grande en 1840 y después como la República de la Sierra Madre alrededor de 1855. Ambos intentos fueron sofocados por el ejército mexicano.

Hacia finales del siglo XIX y principios del siglo XX las industrias locales comenzaron a tomar auge a raíz de una relativa estabilidad y un mayor comercio con los Estados Unidos. La Revolución Mexicana no tuvo gran repercusión en la región y ésta comenzó a crecer vertiginosamente en todos los ámbitos. Para finales del siglo XX Nuevo León tenía uno de los sistemas educativos más avanzado de América Latina y un nivel de vida comparable con el de varios países pertenecientes a Europa del Este u Oriental.